环孢素A对孕妇系统性自身免疫性疾病的疗效和安全性（上）
你可能在网上看到过一些新闻，讲述一些未曾听说过的疾病；你也可能听到过一些故事，有的人从小带着一些奇怪的疾病来到这个世界；你还可能在身边见到一些人，他们所患的疾病医院也束手无策……
这些人、这些事都离不开一种疾病——罕见病。
什么是“罕见病”？
罕见病即又称稀有疾病或“孤儿病”，是相对于常见病，发病率极低的一大类疾病的统称。目前已知的罕见病有7000多种，每年以250多种的速度新增。世界各国对罕见病的定义不尽相同，俄罗斯采取国家确定罕见病病种目录的方法，美国将患病人数少于20万的疾病定义为罕见病，日本的罕见病定义为患病人数少于5万人，欧盟、新西兰、加拿大将患病率低于0.5‰的疾病定义为罕见病，世界卫生组织（WHO）将“患病人数占总人口的0.65‰-1‰之间的疾病或病变”定义为罕见病。此外对于患病率不清、病情严重且缺乏有效治疗手段的罕发疾病也可认定为罕见病。2018年，我国发布了“第一批罕见病名录”，其中共包含了121种罕见病。
需要注意的是，罕见病对人体的影响通常涉及多系统、多脏器；病程往往呈慢性、进行性、耗竭性地发展，甚至造成残疾或危及生命。
原因是什么？
根据相关数据统计，约72%的罕见病是遗传性疾病。其余28%的因素包括病原体感染、环境因素等等。
有文献统计了专门收录罕见病的Orphanet数据库的6172中罕见病，其中有发病年龄记录的81.03%（5018种），这其中69.9%（3510种）只在儿童期发病，18.2%(908种)儿童和成人均发病，11.9%(600种)仅在成年期发病。
从这些数据可以发现，
罕见病最大的发病群体是儿童。
罕见病患者的困境
如果把“罕见病”单独看待，似乎极低的发病概率对大众并不会造成很大影响。但如果从“遗传病患者”的角度出发，这类人群面临的是无药可用的困局。
与常见病不同，由于罕见病的患者数量少，相关疾病信息匮乏，使得罕见病药物的开发面临许多困难。不仅如此，该类药品的市场空间狭小、投资回报率低、研发成本和风险高，导致一般制药企业都纷纷放弃该板块，致使这类研发空白巨大，少有人问津。也正因如此，罕见病药物有一个令人闻之心酸的别名——“孤儿药”。
既然治疗罕见病的药物相对较少、治疗效果相对有限，有没有其他方法或技术能对这类疾病进行治疗呢？
破局之路
在今天，辅助生殖技术和基因诊断技术已经得到了长足的发展，为遗传性罕见病患者带来了新的福音。
在人类辅助生殖技术中，胚胎种植前遗传学诊断（PGT，俗称“第三代试管婴儿”），以体外受精技术为基础，患者精子与卵子并在体外受精发育成胚胎，在移入母体子宫前对胚胎进行基因检测，避免遗传性疾病的遗传，选择健康胚胎进行移植，提高新生儿健康水平。对合并不孕不育的遗传病患者，借助PGD技术，既可以满足患者的生育愿望，又能避免生育患病后代，帮助他们获得一个健康的宝宝。
更值得一提的是，为了促进中国罕见病防治和相关保障工作，2021年4月27日，国家卫健委正式发布《中国罕见病防治与保障事业发展》，为罕见病的预防与治疗提供重要参考，并特别指出“将为有优生需求的罕见病高风险家庭提供胚胎植入前遗传学诊断技术服务。
希望在国家政策和辅助生殖技术的共同支持下，为更多有罕见病患风险的家庭和儿童带来福音。
参考文献：
[1] Wakap SN, Lambert DM, Olry A, et al. Estimating cumulative point prevalene of rare diseases: analysis of the Orphanet database [J]. European Journal of Human Genetics, 2020, 28:165-173.
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南京大学医学院附属鼓楼医院生殖医学中心是全国首批高通量测序技术行胚胎植入前遗传学诊断/筛查（PGD/S）的13家试点单位之一，常规开展PGD/S技术，建立了完善的高通量测序检测平台，可以为染色体病、单基因病和需要进行胚胎染色体整倍性筛查的患者进行准确诊断或筛查。已成功对血友病、肯尼迪病、蜘蛛手、地中海贫血、耳聋、脊肌萎缩症、多囊肾、白化病、尿崩症、肝豆状核变性、佩梅病、戊二酸血症等多种基因性遗传疾病进行PGD检测，帮助众多遗传性疾病患者生育了健康后代。
南京鼓楼医院生殖医学中心联合产前诊断中心，每周二下午开设遗传性疾病联合门诊，专门为染色体异常、基因性疾病患者提供诊疗服务，帮助这些患者实现健康生育的梦想。
问题
：环孢素A (CYS A)是一种用于自身免疫性疾病的免疫抑制剂，其在妊娠和哺乳期的使用一直是有争议的话题。研究方法
：研究了21例连续29个妊娠期接受CYS A治疗的患者(2例RA, 14例SLE, 2例PA, 1例SjS, 1例DM, 1例Churg Strauss血管炎)的人口统计学特征、潜在疾病活动和母胎并发症。对SLE组进行亚组分析。结果
：我们记录的活产率为86.2%。平均胎龄为38.2周。母胎并发症的发生率与一般人群无差异。4%和12%的病人分别在妊娠期和产褥期疾病发作。结论
：我们没有发现任何证据表明怀孕时应暂停使用CYS A。该药物似乎不会促进产妇和胎儿并发症，应对受益的患者继续治疗。关于在治疗期间进行母乳喂养的数据仍然很少，但是没有出现毒性的证据。介绍
环孢素A (CYS A)是一种广泛应用于抗排斥治疗的免疫抑制剂。
在风湿病学方面，该药被批准用于治疗类风湿(RA)和银屑病关节炎(PA)，但在临床实践中，它也被日常用于治疗其他结缔组织疾病(CTDs)，如系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎(DM)和患有系统性血管炎的患者。这些临床症状通常发生在育龄妇女身上，因此，在怀孕期间使用该药物经常引起争论。在怀孕期间使用药物的一般做法是避免任何对产妇和/或胎儿健康不完全合理的治疗。在患有慢性风湿性疾病的妇女中，停药会导致疾病突然发作，这在怀孕期间对胎儿和母亲来说都是一种危险的情况。因此，非致畸药物的使用对患有自身免疫性疾病的孕妇应视为有益的，不应被劝阻。
根据美国食品和药物管理局(FDA)怀孕期间使用药物的分类，CYS A被认为是C类药物，由于没有确凿的数据表明它对人类的安全性，一些动物生殖研究表明它对胎儿可能有不良影响。然而，其他一些动物模型的研究表明，该药物在诱导母胎耐受性和改善滋养细胞的生物学功能方面有积极作用，使具有流产倾向的小鼠成功怀孕，最近一项关于人类滋养细胞迁移的研究似乎表明了这一点。
有关CYS A在妊娠中使用的大部分数据来自接受器官移植的妇女，而自身免疫疾病（AI）或风湿性疾病患者的暴露仅限于简单的病例报告或小病例研究.
CYS A是一种极亲脂性肽，能被动地穿过胎盘进入胎儿循环。
妊娠可引起胃排空和小肠运动的减少，使药物在母体血液中的吸收时间更长，血清峰值降低。然而，胎盘和未成熟的胎儿肝脏都可以代谢它，使胎儿暴露在不可预测的浓度，因此，产生不确定的影响。
来自移植患者的数据表明，在妊娠期间使用钙调神经磷酸酶抑制剂不会增加先天性缺陷的风险，但可能与早产和低出生体重有关。显然，很难确定该药物在确定这些并发症(例如高血压和肾毒性)方面的实际作用，也很难将其与那些与母体疾病和共病有关的并发症区分开来。
除了移植领域，唯一可用的注册是Neoral Pregnancy registry (NPR)，它成立于1999年，用于分析重度银屑病妇女妊娠期使用CYS A的安全性。与Tandon等人之前的研究结果一致，本案例研究中没有描述早产儿或低出生体重儿。
相反，在移植妇女中，SLE患者在怀孕期间接受CYS A治疗，与普通人群相比，早产的发生率增加，提示可能存在疾病相关的影响。
CYS A可通过下调辅助T细胞和抑制B细胞反应，干扰胎儿免疫系统的正常发育。
2008年，Motta等人在评估AI母亲子宫内婴儿长期暴露于CYS A的结果时证明其对婴儿的免疫系统没有显著影响：全血细胞计数、免疫球蛋白血清水平和亚类、淋巴细胞亚群和对普通疫苗(乙型肝炎和破伤风)的反应与健康对照组没有差异。这些结果证实了Air o等人在2002年的观点，与移植母亲所生的婴儿相比，移植母亲所生的婴儿显示出免疫功能受损，这可能是由于不同的母亲免疫抑制方案。另一个广泛受到争议的话题是服用CYS A母亲的母乳喂养。在移植的妇女中获得的数据有限，而文献中没有AI母亲的信息。但是，可用的有限数据令人放心：在母乳中检测到低水平的CYS A，并且已经描述了低的母乳血清浓度比，范围从0.17至0.4、10、26。
文献中有81例母乳喂养婴儿的数据，只有2例报告了可检测到的血清浓度(一例低，另一例高)，没有任何证据表明对婴儿有直接伤害。
我们研究的目的是调查妊娠期CYS A对全身性AI疾病患者的有效性和安全性。
上篇完。
翻译文献：Rossella, Reggia, Chiara, et al. The Efficacy and Safety of Cyclosporin A in Pregnant Patients with Systemic Autoimmune Diseases[J]. American Journal of Reproductive Immunology, 2016.
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